Узбекистан, Ташкент – АН Podrobno.uz. Недавно в Узбекистане официально зарегистрировали препарат "Седжаро" – российский биоаналог самого продаваемого в мире лекарства от диабета и ожирения "Мунджаро". Почти одновременно с этим три ключевых препарата производителя – "Семавик", "Семавик Некст" и "Седжаро" – прошли сертификацию "Халяль". Для Узбекистана обе новости имеют колоссальное значение. По данным ВОЗ и Санитарно-эпидемиологического комитета страны, избыточный вес диагностирован у 64 % взрослых жителей, а каждый пятый страдает полноценным ожирением. С 1980 года этот показатель вырос на 36 %, показав один из самых высоких темпов роста в регионе.
Чтобы увидеть, как и где создаются препараты, способные переломить эту статистику, корреспондент Podrobno.uz отправилась на завод "Герофарм" в петербургском Пушкине по закрытому экскурсионному маршруту, изначально разработанному исключительно для высоких государственных делегаций.
Правила стерильных шлюзов
Попасть на фармацевтическое производство – задача не из простых. Экскурсия начинается с четкого инструктажа по правилам безопасности и стерильности, который инженер по качеству Полина Шашина проводит уверенно и до автоматизма отточено. Личные вещи отправляются в шкафчики, руки моются строго по регламенту, а в цеха допускают только в спецодежде – халатах и бахилах. При смене класса чистоты эту процедуру приходится повторять, иногда по несколько раз за один час.
Самый показательный момент происходит на границе зон, где на полу нанесена яркая демаркационная линия, разделяющая "грязную" и "чистую" стороны помещения. Правило простое и бескомпромиссное – переступать черту можно только в стерильной обуви. Садишься на скамью со стороны условной "улицы", разуваешься, а опускать ногу за черту разрешено только в бахиле или спецобуви. Если кто-то случайно коснется "чистой" половины незащищенной ногой, процесс переодевания аннулируется и начинается с самого начала. С непривычки сбиться легко, поэтому сопровождающие внимательно контролируют каждый шаг.
Правила стерильности здесь работают не столько для защиты человека от препарата, сколько для защиты препарата от самого человека.
"Мы для стерильного биотехнологического производства – главный источник микробов, пыли и микрочастиц", – говорит Ирина Спиркина, руководитель проектов по операционной эффективности компании.
Белковая среда служит идеальным питательным веществом для мгновенного размножения бактерий, поэтому воздух в помещениях проходит непрерывную фильтрацию через HEPA-барьеры 14-го класса. Это фильтры абсолютной очистки воздуха, отвечающие наивысшему стандарту европейской классификации (EN 1822). Они способны улавливать не менее 99,995% микрочастиц размером от 0,1 до 0,3 микрона – именно в этот диапазон входят большинство бактерий и вирусов. Для наглядности, из каждых 100 тысяч пылинок и микроорганизмов, штурмующих такой барьер, пройти сквозь него удается максимум пяти.
Именно эта абсолютная чистота создает условия для самых сложных и завораживающих этапов производства.
Три этапа, гравитация и цифровой контроллер
Площадка в Пушкине объединяет три цеха. Первый, работающий с 2017 года, отведен под производство оригинальных препаратов компании. Второй, запущенный в 2019-м, полностью посвящен выпуску субстанции инсулина. Третий, добавившийся в 2024 году, отвечает за таблетки и капсулы и уже вышел на коммерческие объемы.
По словам Ирины Спиркиной, весь этот масштаб держится на тотальной автоматизации и цифровизации. Вместо устных команд вроде "нагрей, перемешай" инженер-программист закладывает в систему "матричный рецепт" – детальный алгоритм из сотен микрошагов. Этот алгоритм валидируют и намертво запечатывают на серверах компании, исключая человеческий фактор и гарантируя стопроцентную воспроизводимость каждой серии.
Этот же цифровой подход охватывает и всю систему качества – от закупки сырья до лабораторных анализов. Через систему LIMS данные с приборов поступают в режиме онлайн, поэтому их физически невозможно незаметно изменить или удалить. Неудивительно, что почти треть из 400 сотрудников площадки работает именно в департаменте качества. Сама же компания живет в ритме непрерывных проверок: помимо российских регуляторов – Минпромторга, Росздравнадзора, Роспотребнадзора и Россельхознадзора – сюда регулярно приезжают аудиторы зарубежных партнеров, ведь продукция площадки поставляется в 14 стран мира.
Из трех цехов журналистам показывают именно второй – закрытую высокотехнологичную территорию, где рождается субстанция инсулина.
Инсулин растет в кишечной палочке?
Перед входом начальник отделения очистки Дмитрий Бабенцев со знанием дела предупреждает об ощутимой детали: внутри поддерживается каскадное избыточное давление, из-за чего на пороге слегка закладывает уши, прямо как в набирающем высоту самолете.
Здесь умеют получать шесть разновидностей инсулина – от быстрых "ультракоротких" до основательных "продленных". Вся разница в характере действия: первые мгновенно подхватывают сахара через 10–15 минут после еды, а второй тип работает незаметно и равномерно, поддерживая ровный фоновый уровень круглые сутки.
В мировой фармацевтике есть два пути: химический синтез и биотехнологический. С собиранием инсулина по атомам в химической колбе слишком много хлопот: процесс бесконечно сложен, а выхлоп на выходе скромный. На заводе выбрали куда более элегантный путь – доверить работу природе, а точнее – микроорганизмам. В роли фармфабрики выступает генно-модифицированная культура Escherichia coli (кишечная палочка).
История каждой партии начинается за пределами цеха – в лаборатории клеточных технологий. Ученые аккуратно встроили в ДНК обычной бактерии крошечный фрагмент человеческого гена, отвечающий за синтез инсулина. В результате из одной-единственной криопробирки объемом в скромный миллилитр микроскопические труженики отправляются в масштабные производственные ферментеры. Бактерии активно размножаются и по биохимической команде за 16 часов трудолюбиво штампуют инсулин прямо внутри себя.
Когда работа сделана, на гомогенизаторе резко роняют давление – и бактериальные клетки разрушаются, отдавая ценную молекулу. Полученную пасту из так называемых "телец включения" замораживают при –18 °C. В отделении биосинтеза этот этап занимает 3–4 дня.
После этого паста отправляется на 8–9 дней в отделение очистки под управление Дмитрия Бабенцева, где начинается настоящая белковая архитектура. Дело в том, что кишечная палочка хоть и создает нужный белок, но внутри себя скручивает его в совершенно беспорядочный, "неживой" клубок. Задача инженеров – вернуть ему правильную форму. Сначала молекулу полностью распутывают до прямой нити в процессе денатурации, а затем наступает 18–20-часовая ренатурация: белок с хирургической точностью складывают обратно, восстанавливая нужные дисульфидные SS-связи.
Как только молекула обретает нативную форму, раствор очищают от мелкой взвеси и концентрируют ровно в 10 раз на установках тангенциальной фильтрации. На этапе ионообменной хроматографии в дело вступают ферменты: они ювелирно срезают всё "лишнее", оставляя идеальную молекулу из альфа- и бета-цепочек. Следом высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) убирает близкородственные примеси, доводя чистоту действующего вещества до 99%.
Далее происходит высаживание микроскопических кристаллов инсулина размером от 5 микрон и их сушка в вакуумных шкафах. В результате получается чистейший сухой порошок. Мощности оборудования позволяют выдавать новую серию субстанции каждые 24 часа. Каждая из них проходит строгий контроль по двум десяткам параметров, а лабораторная проверка и подписание документов занимают около 10 дней.
Финальная точка маршрута – склад готовой продукции. Но не ищите здесь паллеты с картонными коробками: готовый продукт биофабрики выглядит иначе. Работник склада подводит гостей к морозильным камерам, где держится мороз не выше –18 °C (на табло замерла цифра –22 °C), и ровно на пару минут распахивает дверцу. Внутри хранятся не только инсулиновые запасы, но и субстанция для того самого семаглутида (препарата "Семавик").
Надев плотные термоперчатки, сотрудник бережно достает стеклянную баночку с желтым ярлыком. Внутри – густая, плотная субстанция инсулина аспарт.
"Из объема вот этой одной баночки можно произвести свыше 50 тысяч флаконов готового лекарства", – поясняет Ирина Спиркина.
На баночках пока стоит статус "Карантин". Лишь после того, как департамент качества проведет все тесты и сменит маркировку на зеленую ("Разрешено"), ценный груз с полным соблюдением холодовой цепи отправят на головной завод для фасовки в готовые формы.
От субстанции до готовой шприц-ручки
После того как субстанция проходит все лабораторные тесты на чистоту и департамент качества снимает с партии статус "Карантин", ее путь только начинается. В Пушкине создается само сердце препарата – активная фармацевтическая субстанция. А вот фасовка, розлив растворов и сборка привычных потребителю готовых форм (флаконов, картриджей и тех самых шприц-ручек для "Семавика" и "Седжаро") происходят на другой площадке компании – в подмосковном Оболенске.
“Компании "Герофарм" в этом году исполняется 25 лет, – рассказывает Ирина. Начиналось все с небольшого завода и научного центра в Оболенске. Но когда возникла идея построить крупный завод не просто для небольших серий, а для масштабного синтеза субстанций, было принято решение разместить его именно в Петербурге поближе к нашему центру разработки молекул, который трансферит к нам свои технологии”.
Перевозка готовой субстанции из петербургского Пушкина в подмосковный Оболенск отдельный логистический процесс. На производстве часто спрашивают, как удается без рисков транспортировать настолько чувствительный к температуре белок. Для этого используются специально оборудованные автомобили с непрерывным контролем и строжайшим соблюдением холодовой цепи. Такие машины курсируют между площадками ежедневно, доставляя партии субстанций.
"Уже на заводе в Оболенске происходит финальное превращение: из полученной субстанции подготавливают стерильный раствор, проводят его розлив и фасовку. Там же продукцию упаковывают в первичную форму (картриджи и флаконы) и вторичную упаковку – яркие пачки, которые в итоге и попадают на полки аптек, в поликлиники и медицинские центры", – поясняет Ирина Спиркина.
Почему фарме пришлось бороться с ожирением
За каждым аптечным флаконом стоят не только лабораторные формулы, но и реальная медицинская практика. На примере препаратов "Семавик" и "Седжаро" это видно особенно четко.
"Когда я учился в университете на старших курсах, мы постоянно разбирали истории болезней пациентов. И у нас всегда ожирение в диагнозах стояло на третьем или даже четвертом месте – где-то после хронической ишемической болезни сердца, гипертонии или инфаркта. Я всегда задавал преподавателям вопрос: почему мы двигаем ожирение в самый конец, если понимаем, что именно оно – первопричина всех этих сосудистых катастроф? Никто мне тогда так и не ответил. И только спустя годы я сам понял причину – ответ оказался до банальности простым: ожирение просто нечем было нормально лечить. Раз лекарств нет, то заболевания как будто бы и не существует. Поставят в хвост списка и забывают. Но сегодня подход меняется: из проблемы эстетической лишний вес официально перешел в категорию тяжелых медицинских диагнозов", – рассказывает врач по образованию и директор научно-исследовательского центра компании Роман Драй.
Исторической точкой отсчета для всей индустрии стало появление семаглутида, а затем и тирзепатида. Разработанные для контроля сахара при диабете второго типа, они показали мощный попутный эффект – влияние на центры насыщения и снижение массы тела.
Врач объясняет, почему для сброса веса недостаточно одной лишь силы воли:
"Силы воли объективно не хватает, человек слаб. Нам долго повторяли: "Меньше ешь и больше двигайся", но в реальности это не работает. В ЖКТ есть особые эндокринные клетки, вырабатывающие биологически активные вещества – агонисты ГПП-1, которые отвечают за биохимическое чувство насыщения. Из-за возраста, хронических воспалений, стресса и погрешностей в диете их выработка снижается. Человек начинает съедать чуть больше нормы просто потому, что сигнальная система молчит. Терапия препаратами ГПП-1 по своей сути восполняет то, что организм постепенно теряет с годами".
Сухие цифры показывают – в большинстве стран региона более половины взрослого населения имеют избыточный вес или ожирение разных степеней. Узбекистан при этом вышел на первое место на постсоветском пространстве по темпам роста этих показателей, что связано с трансформацией рациона, калорийной традиционной кухней и снижением бытовой активности.
Бытовой стереотип о том, будто солидная полнота – это признак достатка и высокого статуса, рушится под натиском клинических данных. Врачи фиксируют, что висцеральный жир работает как полноценный эндокринный орган, провоцирующий системное хроническое воспаление, остеоартроз опорных суставов, синдром ночного апноэ с опасными остановками дыхания и ранние инфаркты.
Сахарный диабет второго типа перестает быть болезнью пожилых. Из-за стремительного роста детского ожирения этот диагноз все чаще ставят подросткам – как прямое продолжение детского ожирения. Для здравоохранения это означает колоссальную нагрузку: ранний диабет ведет к ранней инвалидизации – поражению сосудов сетчатки глаза, почечной недостаточности и диабетической нейропатии еще до наступления трудоспособного возраста.
При этом Роман Драй отдельно предупреждает о рисках погони за быстрым результатом и необходимости соблюдать медицинскую норму похудения:
"Худеть быстро – нельзя. Безопасная медицинская норма составляет около 3–4 килограммов в месяц. Все внутренние органы человека находятся в так называемой "жировой рубашке". Если сбросить 10–20 килограммов за месяц, органы просто не успеют адаптироваться к новому положению в организме. Для тела это сильнейший стресс, который может обернуться выпадением волос, сбоями цикла или гормональными нарушениями. Худеть нужно плавно, ступенчато и строго под контролем врача".
Мифы из сети, устройство шприц-ручек и данные клинических исследований
Вокруг семаглутида и тирзепатида регулярно появляются тревожные заголовки, однако Роман Драй сопоставляет их с реальными клиническими данными.
Например, настороженность в инструкциях по поводу рака щитовидной железы изначально возникла после ранних опытов на грызунах, у которых обнаружили случаи гиперплазии. Но у крыс количество рецепторов ГПП-1 в этом органе в разы больше, чем у человека. На практике же в масштабном международном исследовании SELECT на 17,6 тысячи пациентов и в клинических тестах с участием свыше 50 тысяч человек по всему миру не зафиксировано ни одного случая онкологии щитовидной железы, связанного с приемом этих молекул.
Так же обстоятельно эксперт объясняет и другие частные опасения. Публикации о рисках для костной ткани опирались на биохимические маркеры, а не на реальную статистику переломов, тогда как снизившийся вес, наоборот, снимает разрушительную нагрузку с опорно-двигательного аппарата. Предостережения о "параличе желудка" (гастропарезе) тоже не подтверждаются клинической практикой – препарат действительно замедляет моторику ЖКТ для продления чувства сытости, но ни одного случая полной остановки работы органа зафиксировано не было, а дискомфорт возможен лишь на этапе привыкания в первый месяц. Что касается потери мышечной массы, то при сбросе веса организм неизбежно теряет "тощую массу", где на сами мышцы приходится лишь 20–25%, а остальное – вода и соединительная ткань. Сила мышц при этом сохраняется, а сбалансировать процесс помогают норма белка в рационе и физическая активность.
Отдельно эксперты прокомментировали тему вспомогательных веществ – фенола и бензилового спирта.
"В любых многодозовых препаратах, включая оригинальные "Оземпик", "Мунджаро" и стандартные инсулины, обязательно используются стабилизаторы, – объясняет Роман Драй. – Они обеспечивают стерильность раствора при длительном использовании и перевозке. Это мировые стандарты, одобренные FDA и Европейским медицинским агентством. Концентрация того же фенола в препарате в десятки раз ниже, чем в обычном бокале виноградного вина или чашке чая, поэтому это абсолютно безопасно для организма".
По словам Романа, итог такой, главное правило фармакологии гласит: если у препарата вообще нет побочных эффектов, он, скорее всего, просто не работает. На старте терапии у некоторых пациентов возможна легкая тошнота – это естественная реакция организма на непривычно сильное чувство сытости. Но по мере адаптации и правильной титрации дозы эти симптомы полностью проходят. Сопоставив минимальные риски с колоссальной пользой, мировые и национальные регуляторы единогласно подтвердили: эти препараты спасают миллионы людей от инвалидизирующих последствий ожирения и диабета.
Здесь стоит сделать честную оговорку: все изложенное в этом разделе – позиция и трактовка представителей компании-производителя, прозвучавшая на встрече с журналистами, с опорой на упомянутые ими исследования. Как и любой рецептурный препарат, "Семавик" и "Седжаро" назначаются только врачом после консультации и с учетом противопоказаний конкретного человека – самостоятельно начинать или прекращать такую терапию не стоит.
Вместо эпилога
Журналистский маршрут по закрытым площадкам завода в Пушкине наглядно показал весь путь создания белковых молекул – от первой микробиологической пробирки до готовой шприц-ручки на складе. Подобные производственные процессы требуют колоссальной точности: строжайшего соблюдения каскадного давления, температурного режима и лабораторного контроля каждой партии.
Для страны, где почти две трети взрослых имеют лишний вес, а у каждого пятого – диагноз "ожирение", появление на рынке зарегистрированного, сертифицированного и полностью прослеживаемого препарата – это не просто еще одна строчка в аптечном прайсе. Это значит, что вопрос, который еще недавно обсуждали в основном в кабинетах эндокринологов, становится по-настоящему массовым. А значит, будет расти и внимание к тому, как эти лекарства делают – и к тому, что написано на упаковке мелким шрифтом.
Комментарии отсутствуют